Le développement spectaculaire des biotechnologies et leur élargissement à de nombreuses branches d’activités ont entraîné l’émergence de nouveaux domaines de recherche et l’introduction de nouveaux concepts susceptibles de pallier le manque d’organes. C’est ainsi, qu’au cours de ces deux dernières décennies, est apparue une nouvelle discipline basée sur les concepts du génie biologique, la « Médecine Régénératrice ». Cette discipline permet de concevoir au laboratoire un tissu biologique fonctionnel apte à remplacer un organe défaillant. Axés sur la médecine régénératrice osseuse, les travaux de recherche revêtent un caractère pluridisciplinaire allant de la biologie cellulaire au travers de la culture et du suivi de la différenciation cellulaire, notamment celle des cellules souches, de la physicochimie et traitements de surfaces via les biomatériaux, de la biomécanique/mécanobiologie jusqu’à la validation chez l’animal.
- Elaboration des substrats phosphocalciques hybrides par pulvérisation et étude du comportement des cellules souches périnatales à leur contact
- Comportement des cellules souches d’origine humaines dans des matrices tridimensionnelles pour la médecine régénératrice
- Développement de biomatériaux polyvalents, ostéoinducteurs, poreux et biodégradables pour la régénération osseuse
- Impression 3D de matrices à partir de polymères à mémoire de forme
Elaboration des substrats phosphocalciques hybrides par pulvérisation et étude du comportement des cellules souches périnatales à leur contact
Responsable : Pr Halima KERDJOUDJ
FINANCEMENT : Soutien à la recherche odontologique-CONCEPT ; PEPS Mirabelle ; Fondation des Gueules Cassées
DOMAINES D’APPLICATION : Médecine Régénératrice
PUBLICATIONS: – Rammal H et al. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 2019:7;257.
– Dubus M et al., Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2019:181;671-679.
– Rammal H et al. Int J Mol Sci. 2018;19(11). pii: E3458.
– Rammal H et al. ACS Appl Mater Interfaces. 2017;9(14):12791-12801.
– Mechiche Alami S et al. Acta Biomater. 2017;49:575-589.
COLLABORATIONS : UMR CNRS 7564 (Laboratoire de Chimie Physique et Microbiologique pour l’Environnement) – UMR 7198 CNRS-Université de Lorraine (Institut Jean Lamour) – UPR22 CNRS ICS (Institut Charles Sadron) – INSERM UMRS-1121 (Biomatériaux-Bio-ingénierie)
THEMATIQUE :
Idéalement, les matériaux développés en ingénierie du tissu osseux doivent provenir de l’association d’une matrice minérale et d’une matrice organique. Dans cet axe, nous proposons d’utiliser le procédé de pulvérisation simultanée de composés en interaction pour l’élaboration de substrats hybrides phosphocalciques/polymères. Ainsi, la co-précipitation des substrats hybrides est obtenue à partir d’une solution saturée en sels de calcium supplémentée en polymères polycationiques et d’une solution saturée en sels de phosphates supplémentée en polymères polyanioniques. Les propriétés physiques des substrats pulvérisés telles que l’épaisseur, la rugosité et le module d’élasticité du substrat sont modulables en fonction du nombre de cycles de pulvérisation.
Les cellules souches périnatales exprimant le phénotype des cellules souches ont été cultivées sur les substrats phosphocalciques et phosphocalciques hybrides pulvérisés. Les résultats obtenus nous ont permis de mettre en évidence le caractère ostéo-inducteur des substrats pulvérisés. En effet, une différenciation des cellules souches périnatales en ostéoblastes-like, accompagnée d’une formation de nodules tridimensionnels (bone-like) a été observée en l’absence de milieu de culture ostéo-inducteur. Le suivi du comportement des cellules souches périnatales au cours du temps a permis d’identifier le rôle de la topographie de surface et de la mécano-transduction dans la différenciation ostéoblastique. L’incorporation des molécules organiques semble retarder le processus de minéralisation de la matrice extracellulaire.
Formation de nodule osseux (bone-like) sur les matériaux phosphocalciques
Comportement des cellules souches d’origine humaines dans des matrices tridimensionnelles pour la médecine régénératrice
Responsable : Pr Halima KERDJOUDJ
FINANCEMENT : Fondation des Gueules Cassées, INTERREG-V France Wallonie Flandres ; Inter-carnot MICA / ICEEL ; Excellence Région Champagne-Ardenne
DOMAINES D’APPLICATION : Médecine Régénératrice
PUBLICATIONS : – Aubert L et al. Int J Mol Sci. 2017 Oct 21;18(10). pii: E2210.
– Lutzwei G et al., ACS Appl. Mater. Interface. 2019 doi: 10.1021/acsami.9b04625
COLLABORATIONS : –
CRITT- MDTS (Centre Régional d’innovation et de Transfert de Technologie : Matériaux, Dépôts et Traitements de Surfaces) de Charleville-Mézières – CRITT-JTFU (Centre Régional d’innovation et de Transfert de Technologie : Techniques Jet de Flux et Usinage) de Bar-le-Duc – CENtre du TEXtile BELge (CENTEXBEL) – Laboratory of polymeric and composite materials (UMONS) – LEM3, UMR CNRS 7239, Université de Lorraine – Université de Gand – Ecole Nationale Supérieure Mines-Télécom Lille Douai – Katholieke Universiteit Leuven
THEMATIQUE :
L’ingénierie tissulaire et la thérapie cellulaire représentent des domaines de recherche de la médecine régénératrice en plein essor avec l’espoir d’applications cliniques en thérapie cellulaire et tissulaire qu’elle suscite. Ce domaine pluridisciplinaire vise à développer de nouveaux tissus fonctionnels en associant des cellules souches régénératrices à une structure tridimensionnelle « textile » ou « mousse » supportant et guidant le développement tissulaire.
Cellules souches mésenchymateuses dans les mousses de collagène
Développement de biomatériaux polyvalents, ostéoinducteurs, poreux et biodégradables pour la régénération osseuse (BoneMater)
Responsable du projet : Dr Frédéric VELARD
FINANCEMENT : Institut Carnot MICA, Fondation des Gueules Cassées, Noraker
DOMAINES D’APPLICATION : Biomatériaux
COLLABORATIONS : CRITT-MDTS, Charleville-Mézières – EA 4695 LISM, URCA, Reims – SIGMA Clermont, UCA, Aubière – Mines Saint-Etienne, Saint-Etienne – URD-ABI, AgroParisTech
THEMATIQUE :
De nos jours, les difficultés rencontrées par les patients pour retrouver leur fonction articulaire suite à des interventions chirurgicales entraînent des durées d’hospitalisation étendues et un coût non négligeable pour la société. C’est pourquoi il est important de pouvoir contrôler efficacement la régénération osseuse pour que ces patients retrouvent au plus vite autonomie et capacités motrices.
En dépit d’avancées considérables dans la recherche de la structure idéale pour la régénération osseuse, aucun des biomatériaux actuels n’est totalement satisfaisant. Nous proposons de combiner des phosphates de calcium ostéoconducteurs avec des verres bioactifs ostéoinducteurs ou des céramiques dopées avec des éléments traces (Zinc, Strontium, Cuivre…), afin d’élaborer une structure à échelle de porosité multiple et présentant une dégradation graduelle (liée aux propriétés de solubilité intrinsèques des matériaux choisis) en vue de nous rapprocher au mieux du cahier des charges du biomatériau idéal. Afin de mettre en œuvre ce processus, nous nous appuierons sur la technologie d’injection des poudres (PIM) qui permet d’obtenir des pièces complexes en grande série, ce qui laisse entrevoir un transfert vers l’industrie facilité en cas de succès.
Ce projet de recherche appliquée vise donc à développer des matériaux à architecture optimisée pour la régénération des grands défauts osseux en utilisant des composites céramiques/céramiques dopées, offrant divers niveaux de bioactivité via des macro/microporosités et une solubilité contrôlée. Ces blocs « prêts à l’emploi » auront vocation à être utilisés simplement en les associant les uns aux autres afin de pouvoir être adaptables à toute taille et forme de comblement.
Le présent programme a pour vocation de :
1)- développer de nouveaux modes de production de structures hybrides aux propriétés physico-chimiques et mécaniques adaptées à la régénération d’un tissu osseux proche de l’os natif
2)- caractériser in vitro et in vivo la capacité de ces structures à accueillir et favoriser le développement des cellules osseuses mais également des cellules endothéliales, la problématique de la vascularisation des grands défauts osseux restant centrale en chirurgie osseuse, et à maîtriser les processus inflammatoires
Notre approche reposant sur les capacités ostéoconductrices et la forte bioactivité des matériaux choisis devrait permettre d’éviter le recours à la greffe autologue (utilisée en complément de biomatériaux pour faciliter leur intégration tissulaire) limitant ainsi douleur et morbidité pour les patients. De plus, l’utilisation, pour une partie de ces matériaux (céramiques phosphocalciques), d’ores et déjà autorisés par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament, permettra de pouvoir proposer rapidement des applications cliniques de notre produit. L’utilisation de matériaux dopés en éléments traces devrait nous permettre d’accéder de surcroît à des propriétés biologiques inédites et d’intérêt pour la régénération osseuse (contrôle de l’inflammation, de l’infection…).
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1- Photographie d’un matériau céramique structuré par PIM.
2- Analyses par microtomographie X confirmant une haute porosité interconnectée accessibles aux cellules (en blanc, diamètre > 40 µm).
3- Microscopie électronique montrant une cellule (ostéoblaste primaire humain) au contact d’un matériau céramique structure par PIM.
Impression 3D de matrices à partir de polymères à mémoire de forme
Responsable : Pr Halima KERDJOUDJ
FINANCEMENT : INTERREG-V France Wallonie Flandres 3D4MED
DOMAINE D’APPLICATION : Médecine Régénératrice
COLLABORATIONS : Université de Gand – Ecole Nationale Supérieure Mines-Télécom Lille Douai – Katholieke Universiteit Leuven
THEMATIQUE :
L’originalité de ce projet réside d’une part, dans la formulation de nouveaux polymères biocompatibles et d’autre part, dans la préparation d’implants prêt à l’emploi à architectures complexe et individualisés selon un procédé de fabrication additive. Ces implants seront constitués de polymères fonctionnels et biocompatibles de grade GMP avec des propriétés à mémoire de forme, minimisant le traumatisme mécanique pendant et après implantation, tout en favorisant la recolonisation cellulaire et l’intégration tissulaire.
Les pertes osseuses, invalidantes et nuisibles à la qualité de vie des patients, sont induites par différents contextes physiopathologiques septiques (infections bactériennes comme l’ostéomyélite ou la parodontite), mais également en l’absence de pathogènes (pathologies génétiques telles que la fragilité osseuse associée à la mucoviscidose ou les dysplasies fibreuses). L’implantation de biomatériaux elle-même peut induire une inflammation inhérente à la réponse de l’hôte, ou associée à des infections du matériel, pouvant entraîner des complications graves. L’objectif de notre projet scientifique est de mieux comprendre les réponses cellulaires et les facteurs sous-jacents à de tels contextes physiopathologiques afin d’optimiser les biomatériaux utilisés chez ces patients, mais aussi de mettre en évidence des approches thérapeutiques spécifiques, plus ciblées et innovantes.
- Compréhension des Signaux Inducteurs de BIOfilm bactérien en site OSseux
- Cutibacterium acnes dans les infections ostéo-articulaires
- Dosage de l’expression des gènes codant les peptides antimicrobiens chez les patients atteints de parodontite chronique généralisée modérée à sévère
- Pathologie osseuse dans la mucoviscidose
Compréhension des Signaux Inducteurs de BIOfilm bactérien en site OSseux (COSIBIOOS):
Responsables du projet : Dr Fany REFFUVEILLE – Pr Sophie GANGLOFF
(Tél : +33326918112 Email : [email protected])
FINANCEMENT : Région Champagne-Ardenne / Fondation URCA
DOMAINES D’APPLICATION : Santé humaine, infectiologie
PUBLICATIONS :
Reffuveille F. et al. Front Microbiol 2018;9:2865
COLLABORATIONS :
Pr REW Hancock, CMDR, University of Bristish Columbia, Vancouver, Canada
Dr P Thébault, PBS, UMR CNRS 6270, Université de Rouen, France
Dr L Voutquenne, Pr JH Renault, Dr S Gérard, ICMR, UMR CNRS 7312, Université de Reims, France
THEMATIQUE :
L’espérance de vie augmentant, le vieillissement de la population entraîne une augmentation croissante des poses de prothèses et en parallèle du nombre d’infections ostéo-articulaires sur prothèses (IOAP). Les IOAP sont difficiles à diagnostiquer et à traiter. Ces infections peuvent être dues à Staphylococcus aureus capables de former une structure communautaire, organisée et tolérante aux molécules antimicrobiennes : le biofilm. Les infections associées au développement de biofilm augmentent les taux de mortalité et de morbidité, le coût des hospitalisations ainsi que l’inconfort et l’autonomie des patients.
Dans ce contexte clinique particulier, la prévention est la meilleure des stratégies à adopter. Nous pensons que l’environnement osseux et les activités cellulaires liées, influencent la formation du biofilm. Il est donc important de connaître l’impact que cela peut avoir sur le comportement bactérien et urgent de pouvoir décrypter complètement les signaux qui peuvent induire la formation de biofilm, ou en tout cas sa première étape : l’adhésion bactérienne. Dans une étude préliminaire nous avons montré que différents facteurs de l’environnement osseux tels que la surface osseuse, composée de phosphates de calcium, la présence de magnésium, le manque d’oxygène ou de nutriments augmentent l’adhésion bactérienne. De plus, la culture de S. aureus en présence de surnageants provenant de culture d’ostéoblastes (SaOs-2) a provoqué une augmentation de la biomasse du biofilm et de la quantité de bactéries adhérées aux ostéoblastes par 2.
Nos objectifs sont basés sur (i) le développement des modèles in vitro pertinents pour être au plus proche de la clinique; (ii) la compréhension des mécanismes de l’interaction entre les bactéries du biofilm et les cellules osseuses et de leur communication via les acteurs moléculaires impliqués; (iii) le ciblage de molécules d’intérêt pour bloquer la formation des biofilms bactériens ; (iv) le développement des dispositifs médicaux implantables intelligents innovants capables d’empêcher la formation de biofilm.
Scanning Electronic Microscopy (SEM). Main panels: scale bar = 1 µm and insert panels showing the homogeneity on a wide field: scale bar = 10 µm.
Cutibacterium acnes dans les infections ostéo-articulaires (CUDIOA):
Responsables du projet : Pr Xavier OHL – Dr Céline MONGARET – Dr Fany REFFUVEILLE
(Tél : +33326918112 Email : [email protected])
FINANCEMENT : AOL CHU Reims
DOMAINES D’APPLICATION : Santé humaine, infectiologie
THEMATIQUE :
Les infections ostéo-articulaires (IOA), notamment sur prothèses, augmentent avec l’utilisation d’appareils orthopédiques sur une population vieillissante. Cutibacterium acnes est un organisme commensal qui joue un rôle important dans la peau saine de l’écosystème, mais cette espèce est également reconnue comme un agent pathogène lorsqu’une infection est provoquée par un corps étranger: endocardite, prostatite et plus particulièrement dans les IOA. C. acnes est capable d’échapper au système immunitaire. Ce phénomène est dû à deux comportements bactériens: l’internalisation bactérienne par les cellules hôtes et la formation de biofilm. Dans ce projet, nous étudions différentes souches cliniques de C. acnes. Lors d’une étude préliminaire, nous avons remarqué que C. acnes isolé à partir d’IOA forme deux fois plus de biofilm que les souches isolées d’une peau normale dans deux modèles (coloration au cristal violet et microscopie à fluorescence. Cependant, nous n’avons pas observé de différence dans le taux d’internalisation de ces souches par les ostéoblastes. Cependant, la quantité de biofilm formé par C. acnes avant et après l’internalisation a été comparée. Une augmentation significative de la formation de biofilm a été observée pour les souches isolées à partir de la peau. (x2,3 ± 0,07; p = 0,008, test de Mann-Whitney) Cependant, le caractère hydrophobe des souches cutanées est significativement moins important que pour les souches cliniques isolées d’ioa (24,8 ± 13% contre 56,6 ± 12%, p = 0,003, Test de Mann-Whitney). Ces résultats n’évoluent pas après l’internalisation, ce qui suggère qu’il n’y a pas d’évolution de la paroi cellulaire. A travers cette étude, nous voulons démontrer l’impact de l’internalisation bactérienne par les ostéoblastes sur le comportement virulent de C. acnes, ce qui pourrait expliquer la h pathogénicité de cette bactérie commensale.
Cutibacterium acnes biofilm formation before and after internalization in osteoblasts
Fluorescent Microscopy (live/dead staining)
Dosage de l’expression des gènes codant les peptides antimicrobiens chez les patients atteints de parodontite chronique généralisée modérée à sévère.
Etude clinique pilote (PAROPAM):
Responsable du projet : Dr. J. Braux
Collaboratrice : Dr. Marie-Laure Jourdain
FINANCEMENT: Projet Incitatif Amont URCA
THEMATIQUE
La pathogénie de la maladie parodontale est essentiellement basée sur une réponse inflammatoire inadaptée du parodonte en réponse aux agressions bactériennes imposées par le biofilm buccal. Quarante-cinq peptides antimicrobiens (AMPs), acteurs récemment impliqués dans la réponse immunitaire innée précoce contre les agressions bactériennes, ont pu être identifiés dans le fluide gingival, les tissus parodontaux ou la salive. Ces AMPs ont rencontré ces dernières années un vif enthousiasme dans le domaine de la parodontologie de par leur intérêt diagnostique et du potentiel développement thérapeutique qu’ils représentent. Le but de cette étude pilote est d’étudier l’expression des gènes codant les AMPs chez des patients atteints de parodontite chronique généralisée modérée ou sévère à partir d’une méthode simple de prélèvement couramment employée cliniquement (le frottis gingival) et de les comparer à celle de patients sains ou à celle de sites sains émanant du même patient. Les résultats de cette étude pilote montrent des niveaux d’expression significativement différentes entre les groupes sains et atteints de parodontite pour trois de ces AMPs. Cette étude pose ainsi les bases au développement d’une étude clinique plus puissante.
CPP: 15-10-02-PAROPAM / ANSM: 2015-A01228-41/ ClinicalTrials.gov. NCT02793453
Pathologie osseuse dans la mucoviscidose (MucOs):
Responsables du projet : Dr. F. Velard
(Tél : +33 3.26.91.80.10 Email : [email protected])
FINANCEMENT : Vaincre la mucoviscidose – Vertex Pharmaceuticals – SATT Nord – Région Grand Est – UCLA
DOMAINES D’APPLICATION : Santé humaine
PUBLICATIONS : – Jourdain ML, et al. BBA – Mol Basis Dis. 2021. 1867:166010
– Dumortier C, et al. Front. Cell Dev. Biol. 2021. 9:611921.
– Braux J, et al. J Cyst Fibros. 2020. 19:466–475.
– Velard F, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2018. 198:968-70.
– Abdallah D, et al. Front Immunol. 2018;9:632.
– Jacquot J, et al. JSM Bone Joint Dis. 2017;1(1):1005.
– Delion M, et al. J Pathol, 2016;240(1):50-60.
– Jacquot J, et al. Osteoporosis Int. 2016;27(4):1401-12
– Velard F, et al. Eur Respir J. 2015;45(3):845-848.
– Velard F, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(6):746-8.
COLLABORATIONS :
CHU de Reims / Hôpital Necker INSERM U 1151, Paris / Hôpital Cochin, Paris / Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris / INSERM U 938, Paris / INRA UMR USP, Tours / INSERM U 1100, UFR, Tours / LASMIS, FRE CNRS 2848, UTT Troyes / LEM3, UMR CNRS 7239, UL, Metz / Center for Cystic Fibrosis & Airways Disease Research, Emory University, Atlanta, USA / The Saban Research Institute, University of South California, Los Angeles, USA / Iowa Institute for Biomedical Imaging, University of Iowa, Iowa City, USA / Institute of Cellular Medicine, NewCastle University, UK / Ludwig-Maximilians-Universität, Munchen, Germany / Universita’ Degli Studi Di Milano, Italy / National University Of Ireland, Cork, Ireland / Lundquist Institute at UCLA & Chilren’s Hospital Los Angeles, CA, United-States.
THEMATIQUE :
L’homéostasie tissulaire est assurée par un couplage des activités des cellules ostéoformatrices et ostéorésorbantes. Toute perturbation de cet équilibre en faveur des ostéoclastes mène irrémédiablement à une perte osseuse.
Chez les patients souffrant de mucoviscidose (CF), un risque de fractures vertébrales et costales majoré a été rapporté et lié à une ostéoporose précoce due à des mutations dans le gène codant le canal chlorure CFTR. Nos précédents travaux au laboratoire ont confirmé l’expression de CFTR dans les cellules ostéoformatrices, les ostéoblastes, et ont démontré que la déficience du canal CFTR dans les ostéoblastes issus de patients CF in vitro aboutit à une dérégulation des fonctions biologiques de ces cellules. L’impact de la dysfonction de CFTR dans les ostéoclastes aboutit également à une activité cellulaire réduite et, in fine, à une homéostasie osseuse perturbée. Chez le patient possédant un CFTR dysfonctionnel, une meilleure compréhension du remodelage osseux passe par une étude et une caractérisation plus complète des propriétés des différentes cellules abritées par le tissu osseux.
Plusieurs programmes de recherche sont ainsi développés : « Formation et activité fonctionnelle des ostéoclastes : implication dans la perte osseuse chez les patients atteints de mucoviscidose et étude des effets de correcteurs de CFTR » et « Nouvelles opportunités d’étude des comorbidités dans la mucoviscidose grâce aux cellules souches pluripotentes induites ». Ils visent à mieux comprendre la communication entre les ostéoblastes et les ostéoclastes, ces travaux sont réalisés au travers de plusieurs approches :
1) L’impact du défaut d’activité CFTR sur les précurseurs circulants et le phénotype ostéoclastique
2) La détermination de nouveaux biomarqueurs et de nouveaux acteurs cellulaires dans la pathologie osseuse liée à la mucoviscidose
3) L’impact du défaut d’activité CFTR sur la différenciation des cellules souches mésenchymateuses
4) L’impact du défaut d’activité CFTR sur l’architecture osseuse et la validation de nouveaux composés à visée thérapeutique
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Mieux appréhender les infections ostéo-articulaires à C. acnes : étude de la communication hôte/pathogène (CutiAcnOs):
Responsables du projet : Dr Frédéric VELARD – Dr Céline MONGARET – Dr Fany REFFUVEILLE
(Tél : +33326918012 Email : [email protected])
FINANCEMENT : Région Grand-Est, URCA
DOMAINES D’APPLICATION : Santé humaine, infectiologie
THEMATIQUE :
Cutibacterium acnes (C. acnes), microorganisme commensal de la peau humaine saine, est surtout décrit pour son implication dans les processus inflammatoires lors de poussées acnéiques. Cependant cette espèce est également identifiée comme agent pathogène lors de maladies chroniques et notamment lors d’infections ostéo-articulaires (IOA) avec une localisation prédominante au niveau de l’épaule (environ 50% des infections post-opératoires sur ce site). Le délai d’apparition de l’infection est souvent retardé (environ 20 mois) et la faible symptomatologie clinique (rigidité, douleurs au niveau du site infecté, fièvre peu présente) rend le diagnostic difficile. Le bilan biologique inflammatoire comprenant la formule leucocytaire et la protéine C réactive (CRP), est très peu, voire non perturbé. Le diagnostic d’IOA à C. acnes est également souvent sous-estimé d’une part, par le fait que les méthodes de diagnostic peuvent être inappropriées et d’autre part à cause d’un temps de culture prolongé pour la détection de la bactérie (délai de culture médian jusqu’à la positivité de 6 jours). De ce fait, la prise en charge des IOA à C. acnes est complexe et coûteuse avec l’instauration d’une bi- voire tri-antibiothérapie et la nécessité d’un changement du matériel, et donc de nouvelles interventions chirurgicales pour le patient. C. acnes semble pouvoir échapper au système immunitaire probablement grâce à l’internalisation de la bactérie par les cellules hôtes. Certains isolats de C. acnes provenant d’IOA peuvent être internalisés par des lignées de cellules d’ostéosarcome humain, phénomène potentiellement responsable de la chronicité de certaines infections osseuses. Les bactéries ainsi intériorisées par les cellules eucaryotes résistent aux antibiotiques ou aux attaques du système immunitaire. Peu de littérature est retrouvée sur les marqueurs de l’inflammation impliqués lors d’une IOA à C. acnes. Au niveau des disques intervertébraux, par exemple, certaines cytokines pro-inflammatoires telles que l’Il-6, Il-8 et MCP1 sont augmentées lors d’infections à C. acnes.
L’objectif de ce programme de recherche CutiacnOs est d’étudier le processus inflammatoire, dans le microenvironnement osseux, induit par des souches de C. acnes isolées de patients ayant une IOA en présence de matériel afin de mieux appréhender et optimiser la prise en charge de ces patients. Pour réaliser cet objectif, nous étudierons in vitro le comportement des cellules de l’immunité innée (tels que les polynucléaires neutrophiles (PNN), les monocytes…), des ostéoblastes ainsi que le profil bactériologique de C. acnes dans cet environnement d’IOA en présence de matériau. Afin d’approfondir nos travaux, la mise au point d’un modèle in vivo IOA à C. acnes en présence de matériel permettra d’étudier l’inflammation au niveau de l’environnement osseux et au niveau systémique. Ce travail permettra de mieux comprendre les interactions entre les cellules de l’hôte et C. acnes lors d’une infection ostéo-articulaire et donc mieux lutter contre ce type d’infections nosocomiales.
Evaluation de la présence, et caractérisation de neutrophiles associés aux tumeurs dans les sarcomes osseux (TANOs):
Responsable du projet : Dr. F. Velard
(Tél : +33 3.26.91.80.10 Email : [email protected])
FINANCEMENT : SFR Cap-Santé ; Cancéropôle Grand Est
DOMAINES D’APPLICATION : Cancérologie
COLLABORATIONS : Institut Godinot / CHU de Reims
THEMATIQUE :
Les sarcomes osseux (chondrosarcomes et ostéosarcomes) présentent un taux de métastases très élevé en dépit d’approches thérapeutiques agressives. Il y a donc un besoin pressant de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour renforcer l’efficacité des traitements administrés aux patients. Les TANs («Tumor Associated Neutrophils») pourraient être l’une d’entre elles. Identifiées dans de nombreux carcinomes, ces cellules au profil anti- ou pro-tumoral n’ont à ce jour pas été décrites dans les sarcomes osseux. C’est pourquoi ce projet TAN-OS (Evaluation de la présence, et caractérisation, de neutrophiles associés aux tumeurs dans les sarcomes osseux) propose de :
1) Rechercher au sein d’une banque (tumorothèque) et de prélèvement frais humains la présence de TANs au moyen d’approches histologiques et immunohistochimiques,
2) Développer en parallèle un modèle d’étude in vitro visant à comprendre la capacité de cellules de lignées sarcomateuses humaines à induire l’orientation du phénotype N1 ou N2 de neutrophiles primaires humains. Les résultats de ce programme devront permettre, pour la première fois, de statuer quant à la présence et au phénotype des TANs dans le microenvironnement tumoral des sarcomes osseux et de proposer un modèle original de caractérisation du phénotype des neutrophiles, ouvrant la voie au criblage de nouvelles molécules thérapeutiques pour traiter les sarcomes osseux.
Innovative non-thermal plasma disinfection process inside sealed bags: Effectiveness in regard to current sterilization norms (PLAS’STER)
Responsable : Pr. MP. Gellé
(Tél : +33 3.26.91.86.41 Email : [email protected])
FINANCEMENT : Projets Emergence Région Champagne-Ardenne; ANR ; DGA
DOMAINES D’APPLICATION : Milieu médical, pharmacologie, aérospatial
PUBLICATIONS : – BenBelgacem Z, et al. IRBM. 2016;37:68–74.
– BenBelgacem Z, et al. PLoS ONE. 2017;12(6): e0180183.
BREVET : WO 2012/038669 A1. JM Popot et MP Gellé
COLLABORATION : CRITT-MDTS (Charleville – Mézières), Sominex (Bayeux), UMR7344 GREMI
OBJECTIF :
Mise au point d’un prototype permettant de stériliser par plasmas non thermiques des dispositifs médicaux pré-conditionnés dans un sac de stérilisation. Cette technique de stérilisation est dédiée aux dispositifs ne supportant pas des méthodes de stérilisation conventionnelles telle que la gammagraphie, la chaleur humide (autoclave) et l’oxyde éthylène.
Articulateur pour prothèse en odontologie pédiatrique. Mise au point d’un prototype d’articulateur modulable
utilisable du jeune enfant à l’adulte.
Responsable : Pr. MP. Gellé
(Tél : +33 3.26.91.86.41 Email : [email protected])
FINANCEMENT : Fondation Groupama
DOMAINES D’APPLICATION : Odontologie. Prise en charge de patients par exemple atteints de maladies génétiques ou ayant subi un traumatisme dentaire et nécessitant une réhabilitation prothétique.
COLLABORATION : Laboratoire EA 4691 « BIOS «, CHU-Reims-Unité d’aide méthodologique, CHU Reims – Pôle odontologique et lycée Saint Jean-Baptiste de la Salle.
OBJECTIF : Mise au point d’un prototype d’articulateur modulable utilisable chez le jeune patient, depuis la petite enfance jusqu’à l’âge adulte.
CONTEXTE MEDICAL :
Dans le domaine odontologique, l’utilisation d’un articulateur permet de réaliser une analyse occlusale à des fins pré-prothétiques, pré-orthodontiques ou dans le cadre d’une dysfonction de l’appareil manducateur (D.A.M.). Dans un but thérapeutique, il permet lors de la réalisation de prothèses dentaires, une meilleure communication entre le chirurgien-dentiste et le prothésiste, une simulation de la situation occlusale souhaitée, tout en travaillant en l’absence du patient.
En effet, pendant des décennies, les jeunes patients atteints de maladies génétiques ayant une répercussion sur le développement maxillo-facial et dentaire ont été les « parents pauvres » dans le domaine de la chirurgie-dentaire. Depuis une dizaine d’année, des enfants, dès l’âge de 3 ans, sont pris en charge au sein des centres hospitaliers universitaires. Cependant, la réalisation de prothèses dentaires s’avère difficile et compliquée du fait qu’aucun articulateur ou arc facial n’est adapté aux enfants. Idéalement, la création d’un articulateur modulable capable de s’adapter à la croissance de l’enfant permettrait de lever un certain nombre de verrous diagnostiques, thérapeutiques et techniques.
Ce projet se divise en plusieurs étapes :
- Etude épidémiologique et statistique.
Cette étude se propose d’étudier les différents points anatomiques nécessaires à la réalisation d’un articulateur (Art), d’un arc facial (AF), d’une table de montage (TM)) et d’une fourchette (F). Elle est actuellement menée au sein du Pôle Odontologie du CHU de Reims. L’inclusion des patients est réalisée au cours des consultations dans les services d’Odontologie Pédiatrique (OP) et d’Orthopédie Dento-Faciale (ODF). Trois classes d’âges ont été sélectionnées : 3 à < 6 ans ; 6 à < 9 ans et 9 à 12 ans.>/p>
Etude de faisabilité de la réalisation d’un prototype
par impression tridimensionnelle (3D) a été effectuée dans le cadre du lycée Saint Jean-Baptiste de la Salle.
Impression 3D du prototype
sera réalisée avec le groupe de travail du lycée Saint Jean-Baptiste de la Salle après analyse statistique de l’étude épidémiologique.
Comparaison du prototype
avec un articulateur classique lors de la prise en charge de patients dans le cadre du Pôle Odontologie du CHU de Reims.
Interaction cellules souches /bactéries : effet sur la virulence bactérienne et les propriétés d’immunomodulation des cellules souches
Responsables : Pr. H. Kerdjoudj/F. Reffuveille
(Tél : +33 3.26.91.80.12 Email : [email protected] / +33 3 26 91 81 12 Email : [email protected])
FINANCEMENT : Fondation des Gueules Cassées
DOMAINE D’APPLICATION : Interface biologie cellulaire/microbiologie
THEMATIQUE :
Le développement de biofilms bactériens est un problème majeur lors de l’implantation de prothèses orthopédiques. Les cellules osseuses notamment les cellules souches mésenchymateuses peuvent interagir avec les bactéries responsables des infections. Les bactéries envahissent alors l’espace intracellulaire échappant ainsi aux cellules immunitaires. L’objectif de ce projet est d’étudier les interactions des cellules souches mésenchymateuses avec les bactéries commensales non pathogènes et d’analyser d’une part les propriétés de virulence des bactéries telles que la formation de biofilms ou encore une résistance à la phagocytose et d’autre part la réponse des cellules souches mésenchymateuses infectées en vue d’une réparation tissulaire.
Matériaux biocompatibles à activité antimicrobienne
Responsables : Pr. H. Kerdjoudj/Dr. F. Reffuveille
(Tél : +33 3.26.91.80.12 Email : [email protected] / +33 3 26 91 81 12 Email : [email protected])
FINANCEMENT : Fondation des Gueules Cassées, ICEEL
DOMAINE D’APPLICATION : Médecine Régénératrice
COLLABORATIONS :
UMR CNRS 7564 (Laboratoire de Chimie Physique et Microbiologique pour l’Environnement) Nancy – CRITT CRITT-JTFU (Centre Régional d’innovation et de Transfert de Technologie : Techniques Jet de Flux et Usinage) de Bar-le-Duc – UNR 7198 CNRS ; Université de Lorraine (Institut Jean Lamour)
THEMATIQUE :
L’originalité de ce projet réside d’une part dans la mise au point d’un matériau structuré biocompatible dont les propriétés intrinsèques sont bactéricides et d’autre part des matériaux fonctionnalisés et permettraient la libération de molécules antimicrobiennes à base de polyphénols d’origine agro-sourcée.
Délivrance contrôlée en site osseux de principes actifs anti-inflammatoires et anticancéreux dérivant des agro-ressources (TarAgrOs):
Responsables du projet : Dr. F. Velard – Pr. S.C. Gangloff
(Tél : +33 3.26.91.80.10 Email : [email protected])
FINANCEMENT : Programme ESSAIMAGE Région Champagne-Ardenne ; Grand Reims
DOMAINES D’APPLICATION : Validation et ciblage de principes actifs
PUBLICATIONS : Barberot et al. Eur J Med Chem. 2018. 25;146:139-146; Allart-Simon I et al. RCS Med Chem. In press
COLLABORATIONS : UMR CNRS 7312 ICMR, URCA, Reims / UMR CNRS 7369 MEDyC, URCA, Reims / Center for Cystic Fibrosis & Airways Disease Research, Emory University, Atlanta
THEMATIQUE :
Lors du comblement de défauts osseux, l’obtention d’une régénération tissulaire optimale reste un verrou scientifique majeur. Avec près de 2,2 millions de greffes osseuses réalisées par an, elle devient un problème de santé publique compte tenu, notamment, du vieillissement des populations des pays industrialisés. Les biomatériaux phosphocalciques, ostéomimétiques sur le plan physico-chimique, sont couramment utilisés pour pallier au manque de disponibilité de moelle osseuse autologue (qui reste, aujourd’hui encore, la référence pour le comblement des défauts osseux). Néanmoins, l’inflammation consécutive à l’utilisation de ces biomatériaux phosphocalciques, tout comme le fait que de nombreux défauts osseux soient consécutifs à des résections tissulaires survenant dans le cadre de traitements chirurgicaux de cancers osseux, nécessitent que les méthodes de comblement de nouvelle génération prennent en compte ces éléments. A ce jour, aucun des substituts disponibles pour le comblement ne permet de contrôler ces phénomènes inflammatoires ou les risques de récidives cancéreuses liés aux mécanismes métastatiques. Toutefois, les produits issus des agro-ressources (dérivés de d’acide lévulinique) nous permettent désormais d’accéder à des principes actifs de type pyridazinone, scaffolds ayant déjà démontrés leurs propriétés anti-inflammatoires et anticancéreuses. Le projet TarAgrOs propose :
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i) De pharmaco-moduler le motif pyridazinone afin d’augmenter son efficacité et d’y greffer un groupement capable de porter une séquence peptidique bi-fonctionnelle (ciblage spécifique de la phase minérale osseuse et le relargage conditionné du motif pyridazinone par la population cellulaire ciblée) et un fluorochrome (pour localiser les principes actifs par imagerie),
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ii) Valider in vitro l’efficacité des différents groupements (ciblage/relargage) et confirmer la conservation des effets (anti-inflammatoires et anticancéreux) sur les cellules, et
iii) Valider in vivo le ciblage du tissu osseux et l’impact de nos constructions moléculaires sur sa régénération.
Au-delà du développement d’une approche transversale et multi-échelle novatrice, TarAgrOs permettra une meilleure compréhension et une meilleure maîtrise des mécanismes gouvernant la régénération osseuse et la progression tumorale en site osseux, permettant à terme de pallier les effets potentiellement délétères des biomatériaux, voire de les fonctionnaliser avec les dérivés pyridazinones, et ce, afin de favoriser un retour à l’autonomie des patients d’autant plus rapide que les risques inflammatoires et cancéreux seront minorés. En réduisant la durée de régénération tissulaire et en limitant le risque de rechute pathologique, ce projet TarAgrOs vise à améliorer à la fois le confort des patients et leur « bien-être » tout en évitant le surcoût d’interventions futures.
